本文结合文献和历史资料，回顾了建国70年来我国结核病化学治疗的发展历程、主要抗结核药物的研发和使用情况以及化疗方案的演变史，并对今后化疗的发展进行了展望。

　　结核病是一种古老的传染病。近代结核病治疗方式单一，主要是休息、营养和日光疗法。1944年，链霉素的发现开启了结核病化学治疗（化疗）时代。今天，化疗已成为结核病治疗最重要的方式，在提高结核病患者治愈率的同时，为降低疫情发挥了巨大作用。我国结核病的化疗史恰恰与共和国的建立与发展同步。在庆祝祖国70华诞之际，让我们一起回顾我国结核病化疗的发展历程，并展望未来。

一、主要抗结核药物在我国的研发与使用

（一）链霉素

　　1943年，加利福尼亚大学的塞尔曼•瓦克斯曼（Selman A.Waksman）教授及其学生Albert Schatz提取出链霉素，次年证明其能够抑制结核分枝杆菌的生长。1944年11月20日，链霉素被用于治疗结核病患者并取得了良好的效果。链霉素的发现和使用标志着结核病化疗时代的开始。

　　我国结核病专家高度关注链霉素，1947年国内即有关于链霉素的报道，如1947年张绍昌主编的《青霉素与链霉素》，1949年郑文思主编的《链霉素临床之应用》，1948年麟生在《化学世界》刊文介绍了链霉素[1]。1951年阚冠卿在《防痨通讯》刊文介绍了1951年1月召开的美国第十次链霉素委员会会议情况，建议链霉素与对氨基水杨酸合用[2]。

　　解放初期，我国不能生产链霉素，主要靠国外进口，价格昂贵。1952年1支链霉素的采购价是4万元。直到20世纪60年代后，我国才能自行生产链霉素，价格才逐渐回落。

　　链霉素最初使用的剂量是1 g/次。明安宇教授经多年研究，将剂量减少到0.75 g/次，在保持疗效的同时，减轻了不良反应。

　　目前，链霉素主要用于复治结核病的治疗，其使用范围较前明显缩小。

（二）对氨基水杨酸

　　1943年，瑞典Rosdahl合成了对氨基水杨酸。1955年10月，我国卫生部要求当时的中央结核病研究所从日本进口对氨基水杨酸钠，验证临床疗效，当时价格也比较昂贵（16万/斤），此后该药在我国逐渐开始应用。1966年第2期《中国防痨杂志》刊登了多篇关于对氨基水杨酸治疗结核病的文章，证实我国于20世纪50年代末开始使用该药[3,4]。中华医学会北京分会结核病科学会还召开座谈会，讨论对氨基水杨酸的使用。

　　目前，对氨基水杨酸主要用于治疗耐药结核病。国产剂型包括针剂和片剂，国外已经出现胶囊剂型，较片剂更易吸收，不良反应更少。

（三）氨硫脲

　　1941年11月，德国Bayer实验室的Gerhardt Domagk发现了氨硫脲，但由于战争等因素，直到1946年才发现其具有抗结核作用。我国1950年7月由上海人和药厂制成第一批药品，同年8月初在上海防痨协会第一医院临床试用。1951年有文章详细介绍了该药[5]。1953年，中国防痨协会发布了16个单位203例的初步治疗结果，确认其治疗效果[6]。1953年，卫生部发布"使用氨硫脲暂行常规（卫药字第838号）"。由于其不良反应较重，20世纪80年代后该药在我国逐渐被摒弃。

（四）异烟肼

　　1912年，奥地利的Hans Meyer和Joseph Mally合成了异烟肼。1951年，美国Roche、Squibb公司以及德国Bayer公司几乎同时发现了异烟肼抗结核分枝杆菌的作用。1953年5月，我国军事医学科学院成功研制出异烟肼，并在同年8月，上海吴绍青教授组织上海第一医学院内科学院等单位进行异烟肼的临床试用研究，并于1953年发表"异烟肼对于肺结核病临床试用研究之初步报告"，对90例患者治疗3个月的效果进行分析，发现好转率近50%[7]，吴绍青教授被称为国内"异烟肼研究及推广第一人"。此后，异烟肼在我国获得大规模使用。短程化疗时代，异烟肼和利福平更是成为最主要的抗结核药物。时至今日，异烟肼在结核病治疗过程中仍然具有重要地位。

（五）乙胺丁醇

　　1961年，美国Lederle实验室的Wilkinson和Coworkers合成了乙胺丁醇。我国的乙胺丁醇1973年1月由北京制药厂率先研发，由北京结核病研究所承担基础实验和临床治疗验证工作。1975年，北京结核病研究所药品研究室试制乙二胺丁醇成功，其后也有其他企业研制成功[8]。20世纪80年代后乙胺丁醇在我国临床广泛使用。

（六）卷曲霉素

　　1961年，美国Elilily公司的Herr等成功提取出卷曲霉素。20世纪70年代初，我国由中国科学院北京微生物研究所从国外引进卷曲霉菌种，1975年四川抗生素工业研究所、四川长征制药厂、南通生物化学制药厂和北京市结核病研究所完成了卷曲霉素的研制工作，并于1977年2月召开了产品鉴定会[9]。1976年，北京结核病研究所细菌免疫研究室试制卷曲霉素成功，并提取40 kg样品在全国15个临床单位试用。1976年开始，北京结核病研究所组织全国多家医院开展国产卷曲霉素的临床试验，取得了较好的效果[10,11]。目前卷曲霉素主要用于耐药结核病的治疗。

（七）吡嗪酰胺

　　1952年，美国Kushner等发现吡嗪酰胺具有抗结核分枝杆菌的作用并用于治疗结核病。1953年Schwartz和Moyer将吡嗪酰胺与异烟肼联用治疗结核病获得满意结果。我国上海信谊药厂1957年宣布研制成功吡嗪酰胺[12]，但直至20世纪70年代后期才大规模使用。目前吡嗪酰胺是结核病治疗的一线药物。

（八）环丝氨酸

　　1955年，美国的Kuehl、Hidy与Pohland 3人几乎同时报道发现环丝氨酸。1957年瑞士Roche研究所成功合成了环丝氨酸，我国沈阳东北制药总厂于1958年研制成功[13,14]。由于不良反应较多等问题，环丝氨酸在我国没有得到大规模使用，仅有少量文献报道。近年来，环丝氨酸在耐药结核病治疗中的作用被重新评估，现已成为世界卫生组织2019年耐药结核病指南中推荐的治疗耐药结核病的核心药物之一。

（九）利福平及利福霉素类

　　1957年，意大利Lepetit公司研发了利福霉素B，发现其对革兰阳性菌及结核分枝杆菌具有较强的杀菌作用。1963年又发现了其高效的衍生物—利福平，这是继异烟肼后的另一个高效杀菌药物。1993年由意大利研制的利福布汀上市。

　　我国于1971年获得S-190，经鉴定与利福霉素S相同。1971年四川抗生素工业研究所与四川医学院协作进行利福霉素衍生物的开发。1973年4月北京结核病研究所细菌免疫研究室在国内首次研制成功了利福平。1974年从利福平中提取样品1.4 kg，经鉴定达到了规定的水平。1975年7月通过鉴定正式投产。

　　1976年，四川抗生素研究所与四川长征制药厂、江苏无锡第一制药厂等合作，研制成功了利福定，1977年用于临床，1981年5月通过国家鉴定[15,16]。但临床未能广泛使用，20世纪90年代后逐渐退出历史舞台。

（十）氟喹诺酮类

　　1962年第一代氟喹诺酮类药品—萘啶酸由美国Sterting Winthrop研究所的Lesher等发现。1982年日本第一制药株式会社和群马大学成功研制了氧氟沙星。1993年日本第一制药公司成功研发了左氧氟沙星。我国于1992年成功研制了氧氟沙星，20世纪90年代中期成功研制了左氧氟沙星。左氧氟沙星20世纪90年代末期在我国开始用于结核病的治疗[17]，莫西沙星于2003年左右开始用于耐药结核病的治疗[18]。目前，左氧氟沙星和莫西沙星已经被世界卫生组织推荐为治疗耐多药结核病的核心药物[19]。

（十一）贝达喹啉

　　贝达喹啉是美国杨森公司研发的近50年来第一个新的抗结核药物[20]。2019年世界卫生组织制定的"耐药结核病治疗指南整合版"中已经将该药推荐为最有效的药物之一[19]。2017年被我国批准为新药，2018年2月开始在我国临床使用，目前已用于700多例耐多药结核病患者的治疗，有效性、安全性令人满意，在敏感结核病以及耐药结核病的治疗方面发挥着越来越重要的作用。

二、我国化疗方案的演变

　　抗结核药物的发现带来了治疗方案的发展。我国化疗方案的发展大体经历了3个阶段。

（一）"老三化"方案

　　早在1946年，英国医学委员会（MRC）就进行了全球首个抗结核药品——链霉素的随机对照试验，为结核病的化疗研究奠定了基础。20世纪50年代初期，MRC组织了一系列的研究，证明多种抗结核药物组合不仅可以提高治愈率，还可以预防耐药的发生。

　　建国后，我国党和政府高度重视化疗方案的研究。1953年，卫生部委托中国防痨协会组织全国12家单位首次开展了新药异烟肼、氨硫脲治疗肺结核的临床研究，该研究有力促进了我国结核病联合化疗的理念。同年，中央人民政府卫生部发布关于链霉素等4种治疗结核病药品使用时应注意事项的说明并附使用链霉素、对氨柳酸钠治结核病的常规[（函）（53）卫医字第二二六九号]，规范抗结核药物链霉素、对氨柳酸钠、氨硫脲及异烟肼等药物的使用。在1963年召开的全国结核病学术会议上，推荐的主要抗结核治疗方案为异烟肼、对氨基水杨酸钠或链霉素的组合。20世纪60年代多地进行了链霉素、异烟肼、对氨基水杨酸钠与单用异烟肼的临床对比研究，除证明联合用药的优势外，还证明了联合用药可预防耐药的发生，于是出现了链霉素、异烟肼、对氨基水杨酸钠组成的"标准化疗"方案（俗称"老三化"方案），疗程为12~24个月。标准化疗方案在全国广泛推行并一直持续到20世纪70年代后期。1978年在柳州召开的全国结核病防治工作会议上，推荐的治疗方案依然是这3种药物的不同组合。"老三化"方案的研究过程基本与国际研究同步。

（二）短程化疗方案的研究和推广

　　"老三化"治疗方案尽管取得了较好的效果，但疗程过长（18~24个月），不良反应较多，患者难以坚持到疗程结束，故复发率高达50%。于是，人们开始研究如何制定更为有效的肺结核治疗方案并缩短疗程。

　　1965年，时任MRC结核部主任的Wallace Fox受命进行结核病短程化疗的研究。他在东非、我国香港、新加坡、布拉格、马德拉斯以及阿尔及利亚组建了研究网络，1970年在上述地区进行了短程化疗方案研究的多中心随机对照试验。结果发现，含有利福平和吡嗪酰胺方案的复发率明显下降，证实了短程方案化疗的有效性和可行性，成为现代短程化疗方案的雏形。

　　1978年8月，严碧涯教授受卫生部的委托，成立了以北京结核病研究所为组长单位、全国20多个省市参加的"全国结核病短程化疗协作组"，共进行了9项研究，每项包括不同的研究专题，主要内容包括创建新短程化疗方案、验证包括新药的短程化疗方案、新用药方法和扩大治疗对象的研究等，该项研究持续了20余年。1985—1989年推出了全程间歇短程化疗方案（2S3H3R3Z3E3/4S3H3R3E3）。由于在我国结核病短程化疗研究方面的巨大贡献，严碧涯教授被称为我国结核病"短程化疗之母"。

　　20世纪90年代初期，"世界银行贷款/英国政府赠款中国结核病防治项目（卫-V项目）"以及"卫生部结核病加强项目"相继在我国开始实施，这2个项目推荐的治疗方案就是在"全国结核病短程化疗协作组"研究的基础上推出的全程间歇化疗方案[2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3]。由于这2个项目几乎覆盖了全国所有地区，项目结束后，这个方案得以在全国推行，成为使用至今的全国标准化短程治疗方案。1999年版的《全国结核病防治工作手册》中推荐的即是6~8个月的初治以及复治结核病短程治疗方案[21]。

（三）耐药结核病的治疗方案

　　随着结核病疫情在全球的"复燃"，耐药结核病受到更多的重视。我国是全球最主要的结核病以及耐药结核病高负担国家之一。因既往我国耐药结核病的治疗方案多为建立在医生诊疗经验基础的"个体化治疗"，故治疗效果缺乏循证证据的支持。

　　2005年我国成功申请到了第5轮全球基金耐药结核病项目，并于2007年正式在全国实施。当时，世界卫生组织刚刚发布了"耐药结核病规划管理指南（2006年版）"。耐药结核病治疗方案采用了该指南的选药原则，包含氟喹诺酮类、二线注射剂等至少5种药物，总疗程为18个月，治疗效果得到广泛认可，并逐渐成为全国耐药结核病的治疗方案。该治疗方案一直沿用到现在。

三、对结核病化疗的展望

　　1944至1963年的20年是抗结核病药物研发的"黄金时代"。几乎目前所有的抗结核药物都是那个时期研发的。从1963年至20世纪80年代的20年间，药物的研发进入了停滞期，化疗时代进入治疗方案研究期。治疗方案中的药物调整到4个药物的组合，治疗疗程从1~2年缩短到6个月。20世纪90年代以来的20年，化疗方案一直停留在前期研究成果的基础上，没有更大的突破。

　　过去的70年，我国结核病的化疗从零起步，始终在研究、追踪、借鉴国际先进的技术和经验。在极其困难的情况下，对发现的肺结核患者进行了治疗和管理，保证了治愈率，为降低我国结核病疫情发挥了不可替代的作用。

　　今天，我们对结核病化疗方案提出了新的要求，即希望未来的化疗方案更短期、更有效、更安全、更方便，这需要建立有更多新药研发以及对不同药物组合进行研究的基础上。贝达喹啉和德拉马尼等新药的出现，给未来的化疗方案的研究带来新的希望。为了尽早实现终止结核病的全球目标，我们需要在以下方面进一步努力。

　　1．夯实基础，加强我国结核病临床试验能力。我国有数百家结核病专科医院，有大批高水平的临床医生，结核病患者较多，具备开展结核病临床试验的理想条件，但当务之急是打好基础，提高结核病临床试验能力，包括人员培训、建立流程、规范研究等。2013年成立的全国结核病临床试验合作中心（CTCTC）为提高临床试验能力开展了大量工作，建立了很好的平台。相信今后一定会有更多的研究成果。

　　2．与国际接轨，开展缩短结核病疗程的研究，进一步缩短结核病的治疗时间是全球的共识。国际上已经开展了大量缩短疗程的研究，并取得令人满意的初步结果。我们必须后起直追，在方案的设计、实施及质量上有所创新，争取实现临床试验的"弯道超车"。2019年即将开展的含贝达喹啉的耐多药结核病9个月疗程的研究就是一项有益的尝试。

　　3．坚定信心，开展国产新药的研究。到目前为止，所有正在使用的抗结核药物均由国外研发，我国抗结核药物的研发还很薄弱。但可喜的是，近年来，我国已经有科学家和企业开展了抗结核新药的研究，并取得不错的结果。2020年初，即将有数个国产抗结核新药进入临床研究，希望国产抗结核新药早日应用于临床。